三阴性乳腺癌免疫治疗为何耐药？上海专家基于AI多模态找到了关键因素

三阴性乳腺癌素有最“毒”乳腺癌之称。以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法成为重要治疗手段，然而超过50%患者会发生免疫治疗耐药。如何让这部分患者从免疫治疗中获益？

今天，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名学术期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表的一项研究成果显示，该团队基于AI技术，整合528例三阴性乳腺癌患者多模态信息，首次明确非典型的抗原呈递肥大细胞（apMC）是抗PD-1免疫治疗效果发挥的关键因素，它可以激活肿瘤反应性T细胞，促进抗肿瘤免疫应答。

研究团队还发现，临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠，可以诱导抗原呈递肥大细胞，逆转肿瘤患者免疫治疗耐药。基于此，该团队构建全球首个乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的临床研究平台——“复兴”（Renaissance）。

据悉，肥大细胞是人体免疫细胞的一种，主要位于黏膜等机体屏障组织，发挥重要的免疫调节功能。既往研究发现，肥大细胞在不同肿瘤中的特征存在巨大差异，即便在同一种肿瘤中也存在明显不同的表型。

在三阴性乳腺癌研究领域，肥大细胞是否参与肿瘤进展？基于这一思考，邵志敏、江一舟研究团队结合AI技术与多模态数据分析，整合来源于亚洲、欧美人群患者的多维度信息，构建首个匹配免疫治疗疗效的初治三阴性乳腺癌高分辨率检测队列，避免既往治疗与肿瘤转移差异导致的偏倚，实现对乳腺肿瘤微环境复杂调控网络的精确鉴定。

研究发现，三阴性乳腺癌肥大细胞具有显著的系统异质性与表型可塑性，并首次揭示其在不同人群中稳定存在3种独立功能状态：代谢旺盛、致敏激活以及抗原呈递；其中，抗原呈递状态的肥大细胞浸润水平与抗PD-1免疫治疗临床获益显著相关。

在充分论证该种细胞具有免疫激活潜力后，研究团队纳入484例三阴性乳腺癌患者，发现无论对于原发性、转移性患者，基线肿瘤抗原呈递肥大细胞浸润均为抗PD-1免疫治疗获益的独立预测因素。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授表示，该研究聚焦肿瘤微环境，探究解析发生耐药的分子机制，完善“临床-基础-临床”的“反转化”研究模式，打通了分子机制到临床转化的研究壁垒，为患者提供精准治疗新希望。

复旦大学肿瘤医院副院长江一舟教授表示，应用现有药物打出“组合拳”，是临床上最经济高效的方案。才刚构建的“复兴”平台，是目前国际首个针对免疫治疗耐药三阴性乳腺癌患者的新药/新方案应用平台，平台旨在临床转化具有创新应用潜力的治疗策略，从而真正让患者获益。

目前，团队就针对免疫治疗耐药的转移性三阴性乳腺癌患者，开展“色甘酸钠+免疫治疗”创新靶向免疫治疗策略临床研究。结果显示，患者治疗有效率从约10%大幅提升到50%。另悉，肿瘤医院已牵头成立乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），旨在协作开展多中心乳腺癌精准治疗的临床研究，推进医产融合，搭建中国特色乳腺癌转化研究平台。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴松阳、金希、刘引为本论文共同第一作者，邵志敏、江一舟为共同通讯作者。

原标题：《三阴性乳腺癌免疫治疗为何耐药？上海专家基于AI多模态找到了关键因素》

来源：作者：解放日报 顾泳